課程

內(nèi)容

生物分子互作基礎(chǔ)

1.生物分子互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子對(duì)接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白對(duì)接研究分子相互作用

蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)

1. PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)介紹

1.1 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)功能與可獲取資源

1.2 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物研發(fā)的重要性

2.PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)的使用

2.1 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)類型、數(shù)據(jù)解讀及結(jié)構(gòu)序列下載

2.2?靶點(diǎn)蛋白背景分析及相關(guān)數(shù)據(jù)資源獲取

2.3?批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

蛋白結(jié)構(gòu)分析

1. Pymol 軟件介紹

1.1 軟件安裝及初始設(shè)置

1.2 基本知識(shí)介紹（如氫鍵等）

2.Pymol 軟件使用

2.1蛋白小分子相互作用圖解

2.2 蛋白蛋白相互作用圖解

2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢(shì)表示

2.4蛋白及小分子結(jié)構(gòu)疊加及比對(duì)

2.5繪制相互作用力

2.6 Pymol動(dòng)畫制作

3.實(shí)例講解與練習(xí)

同源建模

1. 同源建模原理介紹

1.1 同源建模的功能及使用場(chǎng)景

1.2 同源建模的方法

2. Modeller,Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比對(duì)

2.3蛋白模板選擇

2.4 蛋白模型搭建

2.5模型評(píng)價(jià)（蛋白拉曼圖）

2.6 蛋白模型優(yōu)化

3. 實(shí)例講解與練習(xí)

小分子構(gòu)建

1. ChemDraw軟件介紹

????1.1小分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建

1.2 小分子理化性質(zhì)（如分子量、clogP等）計(jì)算

2. 實(shí)例講解與練習(xí)

?

小分子化合物庫(kù)

?

1. 小分子數(shù)據(jù)庫(kù)

1.1 ?DrugBank、ZINC、ChEMBL等數(shù)據(jù)庫(kù)介紹及使用

1.2 天然產(chǎn)物、中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)介紹及使用

生物分子互作用Ⅰ

1. 分子對(duì)接軟件（Autodock或薛定諤) 使用

????2.1半柔性對(duì)接

??????2.1.1 ?小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

??????2.1.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

??????2.1.3 ?蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算

??????2.1.4 ?半柔性對(duì)接計(jì)算

????2.2對(duì)接結(jié)果評(píng)價(jià)

??????2.2.1 ?晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)象對(duì)比

??????2.2.2 ?能量角度評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果

??????2.2.3 ?聚類分析評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果

??????2.2.4 ?最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象的選擇

??????2.2.5 ?已知活性化合物對(duì)接結(jié)果比較

???2.3柔性對(duì)接

??????2.3.1 ?小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

??????2.3.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

??????2.3.3 ?蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算

??????2.3.4 ?柔性對(duì)接計(jì)算

??????2.3.5 ?柔性對(duì)接結(jié)果評(píng)價(jià)

??????2.3.6 ?半柔性對(duì)接與柔性對(duì)接比較與選擇

2. 實(shí)例講解與練習(xí)

虛擬篩選

1. 分子對(duì)接用于虛擬篩選（Vina或薛定諤）

????1.1 虛擬篩選定義、流程構(gòu)建及演示

????1.2 靶點(diǎn)蛋白選擇

1.3化合物庫(kù)獲取

1.4虛擬篩選（分子對(duì)接等）

1.5 結(jié)果分析（打分值、能量及相互作用分析）

2.實(shí)例講解與練習(xí)

生物分子互作用II

1.預(yù)測(cè)蛋白-蛋白相互作用（ZDOCK或DS中的ZDOCK模塊）

1.1 受體和配體蛋白前期優(yōu)化準(zhǔn)備

1.2 載入受體和配體分子

1.3蛋白蛋白相互作用對(duì)接位點(diǎn)設(shè)定

1.4蛋白蛋白對(duì)接結(jié)果分析與解讀

2. 實(shí)例講解與練習(xí)

構(gòu)效關(guān)系分析

1. 3D-QSAR模型構(gòu)建（Sybyl軟件）

????1.1 小分子、小分子數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建

????1.3 小分子加電荷及能量?jī)?yōu)化

????1.4 分子活性構(gòu)象確定及疊合

????1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型

????1.6 CoMFA和CoMSIA模型構(gòu)建

????1.7 測(cè)試集驗(yàn)證模型

????1.8模型參數(shù)、等勢(shì)圖分析

1.10 3D-QSAR模型指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)

2. 實(shí)例講解與練習(xí)

分子動(dòng)力學(xué)模擬

1. Gromacs 進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬

????1.1 配體分子的處理

????1.2 蛋白結(jié)構(gòu)的處理

????1.3 修改蛋白坐標(biāo)文件

????1.4修改拓?fù)湮募?/p>

????1.5構(gòu)建盒子并放入溶劑

????1.6平衡系統(tǒng)電荷

????1.7能量最小化

????1.8 NVT平衡

????1.9 NPT平衡

????1.10 產(chǎn)出動(dòng)力學(xué)模擬

2. 分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析

2.1軌跡文件觀察

2.2能量數(shù)據(jù)作圖

2.3計(jì)算斜方差

2.4 測(cè)量回旋半徑

2.5 計(jì)算結(jié)構(gòu)的RMSD 值

2.6計(jì)算原子位置的根均方波動(dòng)

2.7計(jì)算模擬過(guò)程中分子間的氫鍵的數(shù)目、距離或角度

3. 結(jié)合自由能計(jì)算

????3.1 創(chuàng)建一系列反應(yīng)路徑分子構(gòu)型

????3.2 提取模擬間隔質(zhì)心軌跡

????3.3 模擬每個(gè)構(gòu)型的傘形采樣

????3.4 柱狀圖分析計(jì)算結(jié)構(gòu)自由能

4. 實(shí)例講解與練習(xí)

答疑

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